发布时间：2022/11/28 点击数：血脑屏障 (BBB) 是保护中枢神经系统 (CNS) 免受血液中潜在有害物质侵害的重要生理屏障。然而，这种保护机制也阻止了许多药物的进入。大脑是最难进入的器官之一，通常需要使用微调和精确的药物输送系统。
BBB 内部存在三种类型的障碍。第一个是物理的——阻止离子和其他亲水性物质的紧密连接。第二个是运输屏障——一种膜外排泵，如 P-糖蛋白，可去除代谢废物和其他外来物质。第三个是酶屏障，它由大脑中代谢有毒物质的酶组成。超过 98% 的小分子药物和 100% 的蛋白质、肽和 RNA/DNA 不能穿透 BBB。即使是最近开发的纳米粒子在向大脑输送药物方面也取得了有限的成功。迫切需要开发新的治疗工具来改善向大脑的药物输送。
生物相容性、生物降解性和低免疫原性是脑给药系统的基本要求，而外泌体作为天然纳米结构分子是比较有潜力的候选者。有大量科学证据表明，在体内和体外，无论是否经过表面修饰，外泌体都可以穿过或绕过 BBB 。外泌体被定义为大小范围为 30-100nm 的小囊泡，存在于所有真核流体中，并促进一系列重要的细胞功能。
最近一篇综述文章题为“利用外泌体开发脑药物输送系统”的评论描述了外泌体如何穿过 BBB 的科学知识现状，确定了它们如何包装不同种类的分子实体，并列出了存在的挑战和机遇。首先，我们对外泌体如何在大脑内实现细胞间通讯没有完全的了解。此外，我们不知道外周外泌体如何进入大脑并将其药物输送到中枢神经系统。上述机制的阐明将对外泌体介导的药物向大脑的递送产生重要影响。此外，外泌体的载药方式、来源选择、稳定性和靶向性是决定其作为大脑药物输送系统价值的主要因素。
图：外周和中枢神经系统之间外泌体的细胞间通讯。外周循环外泌体可以通过 BBB 上的受体进入中枢神经系统并释放其内容物。反过来，大脑中各种细胞分泌的外泌体也可以自由进入外周。在中枢神经系统中，外泌体还介导神经元和神经胶质细胞之间的通讯。在生理条件下，外泌体传递活性蛋白和小 RNA 来介导正常的中枢神经系统功能；在病理条件下，外泌体传递炎性细胞因子、错误折叠的蛋白质以促进疾病的发展。（Zheng et al, 2019）
外泌体可以通过多种方式穿过 BBB。天然外泌体可以粘附到不同的细胞上（因为它们的脂质成分），在这种情况下被神经元细胞吸收（见上图）。穿过 BBB 的另一种方法是通过外泌体表面修饰。在这里，科学家们用脑靶向肽编码基因和外泌体标记基因的融合构建体转染祖细胞，以产生能够穿过血脑屏障的外泌体。这些修饰的外泌体可以在大脑中传递 siRNA，并在靶向神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞方面显示出明显的击倒效率。最后，人们可以通过鼻内给药递送外泌体，这是一种将外泌体递送至大脑的非侵入性方式。
除了讨论跨越 BBB 的方法之外，这篇综述论文还概述了将药物装入外泌体的各种策略。药物输送要考虑的一个关键因素是体内的稳定性和清除率。通常，大多数外泌体在静脉注射后 6 小时内被清除。据报道，在外泌体表面使用聚乙二醇（聚乙二醇化）可以延长它们的循环时间，从而延长疗效。一些实验使用 CD47 作为配体，它会释放“不要吃我”的信号，以防止外泌体吞噬细胞的清除，从而随着时间的推移提高疗效。
最后，为了开发临床药物递送系统，需要大量高质量的外泌体。以工业规模制造外泌体具有挑战性。新的基于微载体的 3D 细胞培养和切向流过滤与良好生产规范 (GMP) 相结合，可以大规模生产高质量的外泌体。
总之，尽管外泌体似乎是一种很有前途的将药物输送到大脑的载体，但为了大规模制造这些载体，仍有工作要做。对于许多患有帕金森氏症、阿尔茨海默氏症等脑部相关疾病的患者来说，在不久的将来会有希望借助这些新颖的输送系统将更有效地穿越血脑屏障，从而改善治疗选择。
扫一扫